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剑指癌中之王 : 一种新型微管靶向药物

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剑是指癌症之王:一种新型的微管靶向药物

转化医学网

胰腺癌有一层厚厚的结缔组织,可防止化疗药物进入肿瘤。胰腺癌是癌症最困难的原因之一。 PCT596是一种抑制微管蛋白聚合的小分子化合物。最近,哥伦比亚大学的研究小组发现PTC596可以通过各种临床前研究模型很好地输送到胰腺肿瘤组织,并且耐受性良好,特别是与一些一线治疗相结合。其中,PTC596与紫杉醇联合使用对胰腺癌更为有效。

胰腺导管腺癌(PDA)约占胰腺癌的93%。近年来,尽管胰腺癌的检测取得了很大进展,但胰腺癌的治疗仍然非常困难,5年生存。只有8.7%。 PDA治疗的主要障碍是PDA主要由非常厚的肿瘤基质包裹,这导致化疗药物进入肿瘤并发挥治疗作用,这反过来导致对化疗药物的一般不敏感。

该团队先前使用KrasLSL.G12D/+构建了胰腺癌小鼠模型; p53LSL.R172H/+; PdxCretg/+(KPC)小鼠具有PDA的许多重要特征,如间质结缔组织增生,化疗耐药。因此,KPC小鼠模型是用于新PDA药物功效的临床前验证的严格系统。

根据之前的研究结果,研究人员认为PDA药物开发工作应侧重于更长的半衰期和更大的治疗指数(即有效药物剂量和毒性剂量之间的范围),这可以增加药物暴露。然而,遗憾的是,大多数传统的细胞要么被循环系统快速清除,要么对正常增殖的组织有严重毒性,或者很快被肿瘤细胞运出。紫杉醇(Abraxane,Celgene)是一个众所周知的反例。它是一种与白蛋白结合的微管稳定剂。紫杉醇和吉西他滨(用于治疗胰腺癌的一线药物)的组合已被FDA批准用于治疗转移性胰腺癌。改良的紫杉醇的半衰期为27小时,毒性较小。

PTC596化学结构

PTC 596(PTC Therapeutics)是一种小分子抗癌药物。首次发现它对具有高表达BMI1蛋白的细胞系具有良好作用。相关临床研究也证明PTC596耐受性良好。 PTC596的初步研究发现,它在各种PDA细胞系中强烈诱导有丝分裂停滞和细胞凋亡。更重要的是,PTC596具有较长的半衰期,不与p-糖蛋白(P-gp)结合,是胰腺肿瘤生物分布的良好候选者。通过对转录组学,细胞和生物化学的全面研究,研究人员发现PTC596通过直接抑制微管蛋白聚合而起作用,这与其他微管靶向药物(MTAs)不同。

PTC596抑制微管蛋白聚合(左图是控制载体,右图是PTC596处理)

为了确保实验的严谨性,研究人员使用了各种临床前研究模型,包括基因工程KPC小鼠模型,细胞系异种移植物和患者衍生的癌细胞异种移植物(PDX),以证明PTC596与一线相结合药物治疗PDA的有效性。特别地,PTC596与吉西他滨/紫杉醇或仅紫杉醇组合,导致胰腺癌PDX小鼠模型的持续缓解。表明这两种不同的微管靶向药物可以协同作用。

PTC596(596)和紫杉醇(nabP)的组合使用具有协同效应。该图显示了不同药物和药物组合下胰腺癌PDX模型的肿瘤大小变化(veh是对照组)

经过65年的发展,微管靶向药物(MTAs)已成为最成功的抗癌药物,并已用于癌症,如白血病,淋巴瘤,乳腺癌,非小细胞肺癌和胰腺癌。然而,其毒性也是一个主要障碍。 PTC596(NCT)的多中心I期临床试验表明,PTC596在六个剂量水平下具有良好的耐受性,并具有良好的生物分布。重要的是,没有证据表明PTC 596具有外周神经毒性,并且几乎所有其他MTA都具有这种毒性。 PTC596联合紫杉醇和顺铂治疗晚期卵巢癌(NCT)的临床研究(NCT)正在进行中。

总之,这些数据表明PTC596联合治疗策略具有治疗胰腺癌的巨大潜力。

参考号:

有效递送微管聚合抑制剂与胰腺导管腺癌模型中的标准方案协同作用。 (Clin Cancer Res 2019年8月2日)

DOI:

10: 42

来源:健康世界

剑是指癌症之王:一种新型的微管靶向药物

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胰腺癌有一层厚厚的结缔组织,可防止化疗药物进入肿瘤。胰腺癌是癌症最困难的原因之一。 PCT596是一种抑制微管蛋白聚合的小分子化合物。最近,哥伦比亚大学的研究小组发现PTC596可以通过各种临床前研究模型很好地输送到胰腺肿瘤组织,并且耐受性良好,特别是与一些一线治疗相结合。其中,PTC596与紫杉醇联合使用对胰腺癌更为有效。

胰腺导管腺癌(PDA)约占胰腺癌的93%。近年来,尽管胰腺癌的检测取得了很大进展,但胰腺癌的治疗仍然非常困难,5年生存。只有8.7%。 PDA治疗的主要障碍是PDA主要由非常厚的肿瘤基质包裹,这导致化疗药物进入肿瘤并发挥治疗作用,这反过来导致对化疗药物的一般不敏感。

该团队先前使用KrasLSL.G12D/+构建了胰腺癌小鼠模型; p53LSL.R172H/+; PdxCretg/+(KPC)小鼠具有PDA的许多重要特征,如间质结缔组织增生,化疗耐药。因此,KPC小鼠模型是用于新PDA药物功效的临床前验证的严格系统。

根据之前的研究结果,研究人员认为PDA药物开发工作应侧重于更长的半衰期和更大的治疗指数(即有效药物剂量和毒性剂量之间的范围),这可以增加药物暴露。然而,遗憾的是,大多数传统的细胞要么被循环系统快速清除,要么对正常增殖的组织有严重毒性,或者很快被肿瘤细胞运出。紫杉醇(Abraxane,Celgene)是一个众所周知的反例。它是一种与白蛋白结合的微管稳定剂。紫杉醇和吉西他滨(用于治疗胰腺癌的一线药物)的组合已被FDA批准用于治疗转移性胰腺癌。改良的紫杉醇的半衰期为27小时,毒性较小。

PTC596化学结构

PTC 596(PTC Therapeutics)是一种小分子抗癌药物。首次发现它对具有高表达BMI1蛋白的细胞系具有良好作用。相关临床研究也证明PTC596耐受性良好。 PTC596的初步研究发现,它在各种PDA细胞系中强烈诱导有丝分裂停滞和细胞凋亡。更重要的是,PTC596具有较长的半衰期,不与p-糖蛋白(P-gp)结合,是胰腺肿瘤生物分布的良好候选者。通过对转录组学,细胞和生物化学的全面研究,研究人员发现PTC596通过直接抑制微管蛋白聚合而起作用,这与其他微管靶向药物(MTAs)不同。

PTC596抑制微管蛋白聚合(左图是控制载体,右图是PTC596处理)

为了确保实验的严谨性,研究人员使用了各种临床前研究模型,包括基因工程KPC小鼠模型,细胞系异种移植物和患者衍生的癌细胞异种移植物(PDX),以证明PTC596与一线相结合药物治疗PDA的有效性。特别地,PTC596与吉西他滨/紫杉醇或仅紫杉醇组合,导致胰腺癌PDX小鼠模型的持续缓解。表明这两种不同的微管靶向药物可以协同作用。

PTC596(596)和紫杉醇(nabP)的组合使用具有协同效应。该图显示了不同药物和药物组合下胰腺癌PDX模型的肿瘤大小变化(veh是对照组)

经过65年的发展,微管靶向药物(MTAs)已成为最成功的抗癌药物,并已用于癌症,如白血病,淋巴瘤,乳腺癌,非小细胞肺癌和胰腺癌。然而,其毒性也是一个主要障碍。 PTC596(NCT)的多中心I期临床试验表明,PTC596在六个剂量水平下具有良好的耐受性,并具有良好的生物分布。重要的是,没有证据表明PTC 596具有外周神经毒性,并且几乎所有其他MTA都具有这种毒性。 PTC596联合紫杉醇和顺铂治疗晚期卵巢癌(NCT)的临床研究(NCT)正在进行中。

总之,这些数据表明PTC596联合治疗策略具有治疗胰腺癌的巨大潜力。

参考号:

有效递送微管聚合抑制剂与胰腺导管腺癌模型中的标准方案协同作用。 (Clin Cancer Res 2019年8月2日)

DOI:

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胰腺癌

紫杉醇

药物

微管

小鼠

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